カテゴリー「(07) 構造式」の5件の記事

2014年12月26日 (金)

ルプラックはなぜ抗アルドストテロン作用を有することができたのか?

安心処方サーチ実践例(2014年11月25日)監修
第76回 ループ系利尿薬で女性化乳房の報告のあるものとないもの
今回はその補足を。

 副作用サーチでルプラック(トラセミド)に女性化乳房の副作用があることがわかり、先の実践例の最後に次のように書きました。

 「女性化乳房の報告のある利尿薬では、カリウム保持性利尿薬のアルダクトンAが有名です。そういえば、ルプラックもループ系でありながら、弱いながらもカリウムを保持する作用があります。その点が関係していたのかもしれません」

 ルプラックといえば、ループ利尿薬でありながら抗アルドステロン作用を併せ持ち、かつ長時間作用と、二つの利点を有する薬剤。今回注目するのは、なぜ抗アルドステロン作用を併せ持つことができたのか? という点です。

 百聞は一見に如かず。その答えは、ルプラックとアルドストテロン、スピロノラクトン(アルダクトンA)との立体構造の類似性にあったのです。

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2014年5月 9日 (金)

アリセプトで副作用が出た患者に、リバスタッチパッチは大丈夫?

認知症治療薬、コリンエステラーゼ阻害剤
アリセプト、レミニール、リバスタッチパッチ
基本骨格を有しない同一薬効群というカテゴリ

CASE 158

女性 80歳 
他科受診・併用薬:なし

前回の処方内容:
Rp 1)アリセプトD錠3mg 1錠  / 1x朝食後 14日分

今回の処方処方:
Rp 2) リバスタッチパッチ錠4.5mg   14枚

患者の娘からのコメント:
「食欲がなくなってしまって。吐き気もあるので、貼り薬に変えておくと」

患者から得られた情報:
① 徐脈などはなし
② 自宅に保湿剤がある

□CASE 158の薬歴
#1 リバスタッチパッチによる皮膚症状を予防する
  S)食欲↓、吐き気(+)、貼り薬に変えておくと
 O) アリセプトD(3)→リバスタッチパッチ(4.5)
    自宅に保湿剤(+)
 A) 消化器症状は少ないが皮膚トラブルが心配
 P)吐き気などは少ないタイプだが、皮膚トラブルへのケアが必要。
   左右交互に貼り、翌日貼る側に保湿剤を。風呂上りが効果的。

□解説
 軽い認知症にてアリセプトをスタートした症例。初期量の3mgで食欲減と吐き気を訴え、同薬効群であるコリンエステラーゼ阻害薬(ChE-I)の貼布剤、リバスタッチパッチへと変更に。

 ChE-Iによる消化器症状は薬理作用によるものであり、とうぜんリバスタッチパッチにおいても発現の可能性はある。しかし、リバスタッチパッチはその製剤技術により、血中濃度が急激に立ち上がらないため、消化器症状の発現が非常に少なくなっている。現に、リバスタッチパッチの第Ⅱ相・第Ⅲ相試験でも悪心・嘔吐の発現率は、9mgまではプラセボと有意差はないようだ(18mgになると、さすがに増加している)。

 だが皮膚トラブルは多い。これは9mgでもプラセボに比べて明らかに多い。さらに13.5mg以上になると、かゆみや赤みの訴えが急に増えるという実感が現場にはあるようだ。

 幸い、自宅に保湿剤がある。皮膚症状を予防するポイントを中心に服薬指導を行っている。
 
□考察
 この分野はちょっと面白い。もちろん、病態ではなく薬のこと。下図はガイドラインにある『病期別の治療薬剤選択のアルゴリズム』だ。

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 今回のような軽症アルツハイマーの患者に、効果なし(あるいは不十分)や副作用がおきた場合、同じChE-Iの中から他のChE-Iを選択するとなっている。こういう選択は他の疾患ではあまりない。

 今回のケースの副作用は薬理作用の延長線上にあるものであてはまらないかもしれないが、ふつう、ある薬で副作用がおこったら、同じ系統のものではなく、違う系統のものを考えることが多い。過敏症ならまずそうする。

 たとえばスタチンで薬疹が起きたとしたら、他のスタチンではなく、ゼチーアなど骨格の違うものをまず推薦する(抗生剤のほうがもっと身近だったかもしれない)。

 だが抗認知症薬では事情が異なる。メマリーが中等度以上でしか適応がないこともあるが、その理由はChE-Iの構造に由来する。すべて構造がバラバラで共通骨格を有していないからだ。

 ChE-Iのほかには、キサンチンオキシダーゼ阻害剤やDPP-4阻害剤においても、共通の、いわゆる基本骨格を有していない。

 こういう薬効群は言葉だけで同じものにまとめてしまってはいけない。従来の薬効群とは異なる取り扱いをしていく必要があるだろう。

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2013年8月23日 (金)

構造式から光線過敏症を予測する

光線過敏症は誰に起こるかわからない。
たしかに人側からみればそうだ

でも構造式側からみてわかることもある。

CASE 146

男歳 60性

処方:
Rp 1) ボルタレンテープ15㎎  28枚 (前回まではモーラステープ20㎎)
Rp 2)  マイザー軟膏 20g

患者の訴え :
「ゴルフで日光に当てちゃったからね。聞いてたけど、ほんとに出るとはね~。今度のは大丈夫?」

患者から得られた情報:
① 右ひじのところがまっ赤に(光線過敏症)
② ゴルフは昨日。モーラステープは2日前まで使用していた。

疑義照会:
(内容)ボルタレンテープも光線過敏症の可能性あり。ロキソニンテープを提案。
(回答) Rp 1)→3) ロキソニンテープ50mg 28枚 へ変更。

□CASE 146の薬歴
#1 モーラステープによる光線過敏症のモニタリング期間を理解してもらう
  S) ゴルフで日光に当てちゃったからね。聞いてたけど、ほんとに出るとはね~。
   今度のは大丈夫?
 O) モーラステープで右ひじに光線過敏症(+)、2日前まで使用
   疑義照会にて、ボルタレンテープ(15)→ロキソニンテープ(50)
 A) ロキソニンテープならリスクは低いが、
   まだあと4週弱はモーラステープの影響あり
 P) 今度のは理論的にはだいじょうぶです。起こりません。
   あと26日くらいは前のテープの影響があるので、日光に当てないように。
 
□解説
 モーラステープによる光線過敏症については過去に二回触れているので下記参照を。

 2010年5月21日 (金) CASE 59  モーラステープによる光線過敏症
 2012年6月 8日 (金) CASE 119 予想はできないが予防はできる外用剤の光線過敏症

 解説は疑義照会の内容について。

 医師にボルタレンテープからロキソニンテープへの変更を提案したときの反応は、「同じNSAIDsなんだから、程度の差じゃないの? ボルタレンはダメでロキソニンならいいっていうのがわからない」といったものだった。

 たしかに医師からしてみれば同じNSAIDsにみえるだろう。ということは、添付文書に光線過敏症の記載があるかないかでは説得力に欠けてしまう。そこで、構造式の話題を持ち出すことにした。

 「光線過敏症をひきおこす構造というのは決まっていて、モーラスやボルタレンはそういう構造をとっています。でも、ロキソニンが光線過敏症をひきおこすリスクは構造上とても低くて、じっさいにロキソニンの添付文書にも記載がありません」

 これで解決。医師も理由さえあれば反対はしないものだ。

 
□考察

 光線過敏症という副作用は、人側つまり体質的なものは既往歴がないかぎり、予想ができない。しかし構造式サイドからは、その薬剤が光線過敏症を引きおこすかどうかは予測ができる。

 光線過敏症に必須な構造。それは

 「ローンペア + 共役構造」

  * ローンペア(非共有電子対):C=OやN、O、Sの原子中にある余っている電子の二つのペア

  
  * 共役構造:二重結合と単結合の繰り返し。ベンゼン環など。

 これさえ覚えておけば、あとは構造式を眺めるだけでいい(参考図書:*1)。

 <モーラスの構造式>

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 <ボルタレンの構造式>

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 <ロキソニンの構造式>

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 この三つの構造式の中に、光線過敏症に必須な構造があるかないか、つまりローンペアと共役構造とが隣接しているセットがあるかどうかを探せばいい。

 まずモーラスには「ベンゼン環+カルボニル基(C=O)+ベンゼン環」のセットがある。つぎにボルタレン。これも「ベンゼン環+アミノ基(NH)+ベンゼン環」のセットが存在している。

 さいごにロキソニンだが、これにはそのセットが見当たらない。これだと紫外線がカルボニル基のローンペアの電子を一つ飛ばしても隣に共役構造がないので、すぐに元に戻ってしまう。つまり光線過敏症が起こりにくいというわけだ。

 言葉は違うものを同じにしてしまう。しかし、上でみたように実際には異なるわけで、それを医師に説明する際に「構造上は」「構造式からみると」というフレーズには力がある。なぜなら、この分野こそ薬剤師の専売特許にほかならないからだ。

 構造式には、薬剤の個性が表現されている。
 
 

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2013年1月25日 (金)

抗インフルエンザ薬の構造式

タミフル、リレンザ、イナビル
構造式だけで判別できる?
副作用歴と構造式からの副作用を予測する

CASE 133

21歳 男性 
他科受診(-) 併用薬(-)

処方:
Rp1) イナビル吸入粉末剤20mg 2キット
 2) クラリシッド錠200mg 2錠 / 2x朝・夕食後 3日分
 3) カロナール錠200mg 2錠 / 発熱時屯用 5回分

患者のコメント: 「先生から一回だけでいい新薬を出しておくと。薬局でして帰りなさいと」

お薬手帳より: (副作用歴)リレンザ → 発疹

患者から得られた情報:
① インフルエンザA(+)、 38.7℃
② 数年前にリレンザと何種類か服薬。開始2日後に皮疹(ひどくはなかった)。
  リレンザ以外は服用歴があったため、リレンザが被疑薬。
③ タミフル服用歴(+)→SE(-)

疑義照会:
(内容)リレンザにて皮疹歴あり。イナビルも構造類似。タミフルは服用歴あり。
(回答)タミフルへ変更 Rp 1)→5)

 Rp5) タミフルカプセル75mg 2C / 2x朝・夕食後 5日分

 
□CASE 133の薬歴

#1 イナビルからタミフルへの変更を理解してもらう
  S)先生から一回だけでいい新薬を出しておくと。薬局でして帰りなさいと。
   インフルエンザA(+)、38.7℃
 O) リレンザSE歴(+)のため、イナビル→タミフル
    タミフルは服用歴(+)
 A) タミフルなら副作用は大丈夫だろう。
    疑義の内容を伝えて、理解を得る必要あり。
 P) 一回だけの吸入薬はリレンザに似ているのでまた薬疹が出るかもしれない。
   Drと相談のうえ、飲んだことがあるタミフルへ変更。
   こちらは5日間しっかりと続ける必要がある。帰宅後すぐに1カプセルを。
 
□解説
 リレンザにて発疹歴のある患者に対して、イナビルが処方された症例(ここで確認し損なっていることがあった。それは患者がお薬手帳を処方医に見せたかどうかだ。つまり、リレンザの発疹歴を把握していたかどうか)。

 抗インフルエンザ薬の構造式を下記に示す(添付文書より)。

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 左から順にタミフル、リレンザ、イナビルの構造式だ。一見すると、似ているような違うような。ではリレンザとイナビルの活性代謝物を比べてみると・・・。

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 そっくりだ。長いエステル結合を取り払ってみると、ほとんど同じだ。メチル基ひとつの違いにすぎない。代謝の違いとメチル基ひとつで半減期がこんなにも違ってくるとは。

 幸いこの患者はタミフルの服用歴がある。イナビルの代替薬としてタミフルを提案し、採用となる。

 あとは経緯を説明し、医師の説明と異なる結果になったことを理解してもらっている。

 

□考察
 用法・用量やメーカの謳い文句が異なれば、医師は「違う」薬と認識するだろう。

 ところが薬剤師は「薬の構造」からの視点を持つ。

 一方は1日2回で5日間。もう一方は1回だけで5日間持続。だが、その構造式の違いは、たったのメチル基ひとつだけ。そういう意味では、ほとんど「同じ」薬なのだ。

 今回の症例の患者にタミフルの服用歴がなかったらどうしていただろう。

 薬疹を考えるうえで、注目すべきは母核、そして側鎖。皮疹もたいしたことなかったことを考慮すると、症状にもよるが、その場合もタミフルをすすめたかもしれない。

 もちろんアナフィラキシーやショックなら話は別。迷わず、抗インフルエンザ薬は却下。君子危うきに近寄らず。

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2012年7月13日 (金)

アロプリノールによる薬疹

アロプリノールとCKD
そして薬剤性過敏症症候群(DIHS)
代替薬としてのフェブリク

CASE 121

60歳 男性  

他科受診:眼科  併用薬 :カリーユニ

定期処方:
Rp1) ラシックス錠40mg 1T・タナトリル錠5mg 1T・ジャヌビア錠50mg 1T / 1x朝食後 42日分
  2) ペルサンチン錠25mg 6T / 3x毎食後 42日分
  3) リバロ錠2mg 1T / 1x夕食後 42日分
 4) ノボラピッド注フレックスペン 300単位 4キット 1日3回(10-10-10)
 5) ランタス注ソロスター 300単位 2キット 1日1回(寝る前:10)
追加処方:
  6) アロプリノール錠100mg 1T / 1x朝食後 42日分

患者から得られた情報:
① 「足に違和感があるのは尿酸が原因だって。
   糖からかと思ってた。腎臓も注意って」
② Data UA:11.3、S-Cr:1.2、BUN:23.0
③ 白内障オペのため、眼科に入院予定

投薬より、28日後に入院先の眼科の薬剤師よりTEL:
①「突発性発疹のようなのが急に出て。
  患者さんが発疹を注意された薬があると」
② 患者は薬情は持参していたが、お薬手帳は持っていなかった。

□CASE 121の薬歴
H24.5.22
#1 アロプリノールによる薬疹
  S)足に違和感があるのは尿酸が原因だって。
   糖からかと思ってた。腎臓も注意って
 O) UA:11.3、S-Cr:1.2、BUN:23.0、eGFR:49(stage3)
    アロプリノール初
 A) DIHS原因薬かつCKD→薬疹のリスクあり
 P) 薬があわない方で、しばらくたってから薬疹がでることがあります。
   すぐに尿酸の薬を中止して受診してください。
  
H24.6.20
○○病院(眼科)薬剤師よりTEL
 Q)「全身に突発性発疹のようなのが急に出て。
    患者さんが発疹を注意された薬があると」
 A)おそらく、5/22から始まっているアロプリノールが原因と答える。    
 
□解説
 まずDIHSについて「重篤副作用疾患別対応マニュアル」から

 1.薬剤性過敏症症候群とは?

 薬剤性過敏症症候群は、重症の薬疹であり、高熱(38℃以上)をともなって、全身に赤い斑点がみられ、さらに全身のリンパ節(首、わきの下、股の付け根など)がはれたり、肝機能障害など、血液検査値の異常がみられたりします。
 通常の薬疹とは異なり、原因医薬品の投与後すぐには発症せずに2 週間以上経ってから発症することが多く、また原因医薬品を中止した後も何週間も続き、軽快するまで1 ヶ月以上の経過を要することがしばしば認められます。
 薬剤性過敏症症候群の発生頻度は、原因医薬品を使用している1000 人~1 万人に1 人と推定されていますが、原因と考えられる医薬品は比較的限られており、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、ゾニサミド(抗てんかん薬)、アロプリノール(痛風治療薬)、サラゾスルファピリジン(サルファ剤)、ジアフェニルスルホン(抗ハンセン病薬・皮膚疾患治療薬)、メキシレチン(不整脈治療薬)、ミノサイクリン(抗生物質)などがあります。
 発症メカニズムについては、医薬品などにより生じた免疫・アレルギー反応をきっかけとして、薬疹と感染症が複合して発症することが特徴と考えられています。

 
 好発時期は原因医薬品を服用後2週間~6週間。さらにアロプリノールに限っては、

 (7)医薬品ごとの特徴
 アロプリノールが原因の場合には、腎機能障害の程度が強いことが多い。

 またアロプリノールの通常の薬疹においても、CKDの患者に多いと経験的に言われている。腎排泄型のため、用量依存的に副作用が増加しているのだろうか。

 以上を踏まえ、アロプリノールが初薬であること、CKD(ステージ3)であることを考慮し、DIHSまで視野にいれた薬疹への注意喚起を行っている。

□考察
 CKDのときに副作用をおこしやすい薬がいくつかある。パッと思いつくところで、新薬ではプラザキサ、古い薬ではバルトレックスをはじめとする抗ウイルス薬、NSAIDs、そしてこのアロプリノールだ。

 アロプリノールの重篤な副作用を回避するために、開発された薬剤にフェブリクがある。

 さらにアロプリノールは、ときに重篤な腎不全のほか肝障害、血管炎、皮膚炎を起こすことが知られている。とくに重篤な皮膚症状をきたすものをアロプリノール過敏症候群といい、投与例の0.4%に認められる。これらの副作用はアロプリノールがプリン塩基に類似した構造を有し、核酸代謝に影響を及ぼすことと関連する可能性がある。(*1 P.957)

 フェブキソスタットはアロプリノールの問題点を克服するため、プリン類似構造を創薬の出発点にするという発想から脱却して開発された「非プリン型選択的XO阻害剤」である。(*1 P.960)

*1 岡本研『新世代の尿酸生成抑制剤フェブキソスタット-XO阻害機構をアロプリノールと対比する-』Jpn Pharmacol Ther(薬理と治療)vol.38 no.11 2010

 なるほど、構造がまったく違う(左がプリン骨格のアロプリノール。右が新薬のフェブリク)。フェブリクならDIHSの心配をする必要はなさそうだ。

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 さらにフェブリクなら1日1回で済み、軽度から中等度の腎機能低下患者において用量調節の必要もない。

  もうアロプリノールを新規に処方する時代は終わったな、と思う。

 ちなみにフェブリクについては、旭川の薬剤師道場(ブログ)の下記エントリーがおすすめ。

 1、APCC 2011年5月
 2、 高尿酸血症治療剤フェブリクの薬説

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