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2016年9月30日 (金)

ジゴキシンの中毒域と有効治療域に明瞭な境界は存在しない

つまり、オーバーラップ域が存在する。
薬力学的な視点。
ジギタリス中毒を起こしやすい病態と相互作用。

 コラムでは薬物動態学的なジゴキシンの相互作用を扱ったので、今回のブログでは薬力学的な観点を補足しておきたい(参照:ジゴキシンとの併用、このP-gp阻害薬に注意!)。

ジゴキシンの有効治療血中濃度範囲は一般的に 0.5 ~ 2.0ng/mL(血清中濃度)と考えられており、その範囲は非常に狭い。実際には中毒域と有効治療域の間には明瞭な境界はなく、オーバーラップ域が存在する。その一因としては、低カリウム血症、高カルシウム血症、低マグネシウム血症などの電解質のバランスが崩れた状態、腎疾患のある患者、血液透析を受けている患者、甲状腺機能の低下している患者、交感神経系緊張の亢進した患者、心臓に器質的変化のある患者及び高齢者等では、上記有効治療血中濃度範囲にあっても中毒を起こす可能性がある。従って、血中濃度だけを指標にした治療ではなく、臨床家の正確な臨床状態の把握とジゴキシン中毒症状の知識が必須のものとなる。また、経口投与されたジゴキシンは主に小腸上部で吸収されるが、極性が高いために吸収は不完全であり個体差も大きい。加えて他剤との相互作用も体内動態に影響するため、患者個々において十分な観察が必要である。

 (ジゴキシン錠0.0625「KYO」/ ハーフジゴキシンKY錠0.125/ ジゴキシンKY錠0.25のインタビューホーム P. 12より引用)

 ジゴキシンの中毒域と有効治療域の間にはオーバーラップ域が存在する。引用太字で示した病態においてそれは現れる。つまり、ジゴキシンの感受性が増しているのだ。このような患者に対して、ジゴキシンを投薬する際には中毒の発現に注意が必要となる。実際、そういった患者ではジゴキシン濃度が0.5ng/mL未満においても十分な効果が得られる可能性がある。

 ちなみにジギタリス中毒の特徴は次の通り。

 ジギタリス中毒:高度の徐脈、二段脈、多源性心室性期外収縮、発作性心房性頻拍等の不整脈があらわれることがある。また、さらに重篤な房室ブロック、心室性頻拍症あるいは心室細動に移行することがある。初期症状として消化器、眼、精神神経系症状があらわれることが多いが、それらの症状に先行して不整脈が出現することもある。このような症状があらわれた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと。

消化器:食欲不振、悪心・嘔吐、下痢等
眼   :視覚異常(光がないのにちらちら見える、黄視、緑視、複視等)
精神神経系:めまい、頭痛、失見当識、錯乱、譫妄等

(ジゴキシン錠0.0625「KYO」/ ハーフジゴキシンKY錠0.125/ ジゴキシンKY錠0.25のインタビューホーム P. 26-27より引用・改変)

 次に、ジゴキシンの作用を増強する併用注意の中からジゴキシンの感受性に関するものをピックアップしていく。

1 この薬剤は現在ない。。。

2 Kを排泄する利尿薬は要注意

3 効き過ぎや漫然投与に注意

4 ここも電解質異常

5 ファンギゾンは吸収されないor注射

 ということで、電解質異常のものが並ぶ。特に注意すべきは低K血症。ジゴキシン中毒が疑われたら、投与の中止と血中のKの正常化をいちばんに考える。

 なぜ、低K血症(3.5mEq/L以下)になるとジゴキシンの感受性が高まるのか。それはジゴキシンの薬理作用を考えれば理解できる。

ジゴキシンはリン酸化されたNa+、K+ - ATPase αサブユニットに結合して阻害することで、Na+の流出を減少させ、細胞内Na+濃度を増加させる。これがNa+ - Ca2+交換の原動力となり、結果として、細胞内 Ca2+が増加し心筋収縮力が増加する。

 (ジゴキシン錠0.0625「KYO」/ ハーフジゴキシンKY錠0.125/ ジゴキシンKY錠0.25のインタビューホーム P. 11より引用)

 ジゴキシンは、心筋細胞膜のNa+/K+-ATPase阻害(Na+-K+ポンプ)を直接阻害する。つまり、Na+を細胞外へ流出させ、K+を細胞内へ取り込むことから始まっている。このとき、血中(心筋細胞外)のK+が減少しているとどうなるだろう。そう、取り込むものが少ないわけだから、K+の流入は抑制される。それは、ジゴキシンの作用が強くなったようなもの。つまり、ジゴキシンの感受性が亢進する、というわけだ(反対に高K血症となれば、当然、ジギタリスの作用減弱が起こる可能性がある)。

 また、低K血症を注意する併用薬は上記のものだけではない。芍薬甘草湯など特に注意を要するものが網羅されていない。こういう注意は薬剤を超える。「CASE 184 ザイティガ錠の併用注意について」にで扱った資料はここでも役に立つだろう。

Z2_2

 さらに、下痢・嘔吐に伴う低K血症においては、ジギタリス中毒を起こしやすくなる。これに下痢・嘔吐・発熱に伴う脱水が加わると、ジゴキシンの血中濃度の上昇も加わることになるり、そのリスクはさらに高くなる。

 ちなみに、薬歴に記録する際のSOAPで言うと、O情報に患者の病態やそれをもたらす併用薬が記録されることになる。そして、ジゴキシンの感受性アップといったアセスメントがなされ、ジゴキシン中毒の初期症状を伝える、併用薬を控えめにする、といった薬歴が完成することになるだろう。

 S) (主訴)

 O) (低K血症になる併用薬や病態など)

 A)  低K血症によるジゴキシンの感受性アップの恐れあり

 P) 不整脈や消化器、眼、精神神経系症状→すぐに受診
    甘草含有漢方薬などを控えめにする等

 といった薬歴の雛型は初学者には有用かもしれない。

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