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2016年2月26日 (金)

2016年2月のコラムの補足とセリバスタチン

2016年2月の薬局にソクラテスがやってきた
OATP1B1とスタチン、CYP2C8の基質と阻害剤
と言えば「セリバスタチン」が存在していたあの頃

【第49回】


 関連の薬歴公開は「ネオーラルースタチン」(2009/8/21)です。

 スタチンとシクロスポリンの相互作用は、OATP1B1の基質とその阻害剤の関係と説明できます。そして、併用禁忌とみなす判断基準があり、それを下回るのは、OATP1B1の基質ではないローコールだけと言っていいでしょう(もちろんローコールも低用量からスタートするといった注意が必要です)。

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【第50回】


 関連の薬歴公開は「ジャヌビア錠25mgの剤型変更と添付文書改定からわかること」(2013/8/30)です。

 プラビックスのグルクロン酸抱合体は強力なCYP2C8阻害剤である。この事実がなぜ今まで判明していなかったのでしょうか(第2相反応の代謝物だから検討されることがなかった?)。むしろプラビックスといえば、阻害剤ではなく、CYP2C19の基質というイメージでした。

 一方、シュアポストはCYP2C8阻害剤の影響を受けやすい基質としては有名で、IFにも次のような記載があります。

6)ゲムフィブロジルとの併用
健康成人(外国人)に、ゲムフィブロジル(CYP2C8 阻害剤、国内未承認、600 mg、1 日 2 回)を 3
日間投与し、3 日目に本剤(0.25mg)を併用したとき、レパグリニドの
Cmax 及び AUC0-∞は、
本剤を
単独投与したときの 2.4 及び 8.1 倍に増加し、t1/2は 1.3 時間から 3.7 時間に延長した。また、ゲムフィ
ブロジルに加えてイトラコナゾール(CYP3A4 阻害剤、100mg、1 日 2 回 3 日間、1 日目の初回用量は
200mg)を併用したところ、レパグリニドの Cmax 及び AUC0-∞は本剤を単独投与したときの 2.8 及び
19 倍に増加し、t1/2は 6.1 時間に延長した。

 レパグリニドの代謝には CYP2C8 が主に関与し、一部 CYP3A4 も 関与するといわれています。この結果を踏まえると、シュアポストとプラビックスの併用に加え、クラリスロマイシンやイトラコナゾールといったCYP3A4阻害薬を上乗せする状況になったとしたら、シュアポストのAUCの増加は2ケタになってもおかしくないわけです。

 そしてゲムフィブロジル。この本邦未承認のフィブラート系を目にして思い出すのはセリバスタチンです。


【懐かしのセリバスタチンとその当時】

 セリバスタチン(商品名:セルタ【武田薬品】・バイコール【バイエル薬品】)。今はなきこのスタチンをご存知でしょうか。僕がMRの頃、なかなかの強敵で・・・。武田系卸をフル活用しローラー作戦を仕掛けてくる武田、そして一本釣りのバイエル。苦労しました。が、このセリバスタチンは販売中止、自主回収となってしまいます(こちら)。

 セリバスタチンは発売当初、CYP2C8とCYP3A4の多代謝経路のために相互作用が少ないと言われていました(セリバスタチンはCYPで代謝され、グルクロン酸抱合を受ける)。ところが、ゲムフィブロジルを併用すると、その強力なCYP2C8阻害作用と、それに続くグルクロン酸抱合の阻害により、横紋筋融解症の発現へとつながったのです。

 そして、セリバスタチンの販売中止。これがスタチンとフィブラートの原則禁忌の引き金になりました。

 また当時、もう一つの相互作用も報告されていました。それがスタチンとシクロスポリンです。当時はシクロスポリンのCYP3A4阻害作用によるものと考えられていました。しかし、CYP3A4で代謝されないスタチンの血中濃度も上昇してしまうことから、CYP3A4を介さない相互作用の機序が研究されることになります。

 その答えが、シクロスポリンの肝臓でのOATP1B1阻害です。これなら水溶性のメバロチンが、シクロスポリンとの併用において、そのAUCを23倍にも上昇させるという報告があることにも頷けるわけです。
 

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