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2015年11月27日 (金)

腸管膜静脈硬化症の記載のある漢方薬はいくつある ~安心処方infobox 実践例第88回~

医師・薬剤師向けのサイト「安心処方infobox」
第88回サーチ実践例監修。
サンシシに由来する漢方薬の新しい副作用。

【第88回サーチ実践例】

 「腸間膜静脈硬化症の記載のある漢方薬は?

 腸管膜静脈硬化症については、過去記事「漢方薬の新しい副作用」をご覧ください。

Ims88

 この副作用はサンシシが原因と言われており、当時は黄連解毒湯(15)、加味逍遥散(24)、辛夷清肺湯(104)だけの報告でしたが、その後どうなっているのでしょうか?

 こういった疑問が沸いたら、副作用サーチが便利です。結果はもう一つ増えていました。今後もっと増えていくかもしれませんね。


【副作用サーチ実践例】

2010/07/27  CASE24. ARBによる白血球減少症

2011/01/24  CASE30. 副作用サーチの結果をトレースレポートに

2011/03/22  CASE32. 副作用名を思いつかないケース

2011/06/27  CASE35. 副作用サーチの検索のポイント

2011/08/22  CASE37. 副作用サーチで資料作り

2013/11/25  CASE64. ACE阻害薬による味覚異常

2014/03/24  CASE68. 「スタチンが高血糖をひきおこすか?」スタチンをまとめて検索する

2014/05/26 CASE70. OTC医薬品の副作用を検索する

2014/07/28  CASE72  α1ブロッカーによる射精障害

2014/09/22  CASE74  脂質異常症薬と脱毛 ~検索しながら考える~

2014/11/25  CASE76. ループ系利尿薬で女性化乳房の報告のあるものとないもの

2015/01/26  CASE78. 血圧低下の報告のない抗血小板薬は?

2015/03/23  CASE80. 乳汁分泌の副作用のある薬は?

2015/05/25  CASE82. DPP-4阻害薬による血小板数減少

2015/07/27  CASE84. NSAIDsのテープ剤と光線過敏症

2015/08/24  CASE86. 発汗減少がおきる抗てんかん薬は?

【相互作用サーチ実践例】

2010/10/28  CASE27. 相互作用サーチでうらおもて検索

2014/01/27 CASE66. チラーヂンS-プロマックの併用注意をうらおもて検索する

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2015年11月20日 (金)

2015年11月のコラム ~QT延長からのTdPとZ-Drugの依存リスク~

2015年11月の薬局にソクラテスがやってきた
抗不整脈薬のQT延長 第2弾!
Z-Drug(非BZD系睡眠薬)の依存リスクについて。

【第43回】


 「QT延長に伴う心室頻拍に要注意な抗不整脈薬」(2015/10/2)の続編です。

 TdPの発生率は管理する側の要因にも大きく左右される。その要因についての内容です。ベプリコールを題材として取り上げましたが(他の抗不整脈薬よりもリスクが高いので)、他の薬剤でも使える考え方だと思います。

Qt

【第44回】


 記事を放ったあとにタイトルをしくったな、と。ラセミ体からS-体なので、光学異性体ではなく、キラルスイッチとかラセミ分割とかにすればよかった、と反省。平面上で書けば同じ構造でも、立体構造としては異なる光学異性体では、生体への作用の仕方が異なることがあるのは周知の事実。ということで、薬理作用の違いが実感しやすい方を優先して、今回のタイトルはこのままで。

 ゾルピデム(マイスリー)、ゾクピロン(アモバン)、エスゾピクロン(ルネスタ)といった非BZD系睡眠薬は、その頭文字をとって“Z-Drug”と呼ばれるようになってきているようです(僕の周辺ではあまり浸透していないようなので、記事ではその名称を使いませんでした)。

 では、そのZ-Drugには違いがあるのか? わかりやすい違いといえば「苦み」でしょうか。それ以外は? 薬理(とくに薬力学)的には? そういった内容になっています。

 うまくいった光学異性体の例として思いつくのは、クラビット(S-体が抗菌活性、R-体が副作用)とネキシウム(CYPの影響を受けにくい)くらいでしょうか。それ以外はあまり変わらないのでは? と正直感じていました。エスゾクピロンはどうなのでしょう。発売当時には予想していなかった効果が確認されてきているようです。

 その一つが依存性の問題です。記事ではさらっと流しましたが、これは臨床において、この系統の薬剤が抱える大きな問題です。エスゾクピロンは、BZD系はもちろんのこと、他のZ-Drugと比べても、依存性のリスクが低いと考えられています。なぜなら、記事でも紹介したように、依存形成のリスクはα1サブユニットを介して生じるからです。

Photo

(ルネスタの製品情報概要より)

 

 BZD系およびZ-Drugによる依存形成は、
中脳辺縁ドパミン作動神経細胞からのドパミンの過剰放出が、その原因とされています。

 α1サブユニット(①α1GABAA受容体)を介して強く作用する薬物、すなわちBZD系、ゾルピデム、ゾクピロンは、抑制性GABA介在神経を抑制し、GABAの遊離を抑制(脱抑制:①→②)。その結果、ドパミン神経系が活性化され、中脳辺緑系の投射先である側坐核などにおいてドパミンが過剰に遊離され、依存が引き起こされると考えられています。
 
 しかしエスゾクピロンの場合、中脳辺緑ドパミン神経(②α3GABAA受容体)に直接作用するため、ドパミンの放出が抑えられ、依存形成のリスクが低くなるというわけです。

 現在、BZD系やZ-Drugの抱える一番の問題点である依存の問題。これを回避するためにα1サブユニットへの活性を持たない物質の開発が始まっています。そういう意味では、現時点において、依存のリスクが最も低いのはエスゾピクロンといっていいでしょう。

 医師の処方変更の意図はこれかもしれない。BZD系や非BZD系で依存リスクの低いのは? と問われたなら、エスゾピクロンはいかがでしょう、と答えることができると思います。

 と、ここまで記載したところで、注文していた『薬局』が届きました。この本にも同様の言及があったので関連個所を引用しておきます。

 エスゾピクロンはゾピクロンに含まれるS体であり、従来は薬力学的にはゾピクロンとほとんど類似していると考えられてきたが、表3に示すように、現在ではその薬理作用はα2およびα3サブユニットを介して発揮されると考えられている。したがって、このα2およびα3GABAA受容体への作用とその生体内動態とにより、エスゾピクロンの睡眠薬としての入眠効果および睡眠維持効果は、ゾルピデムやゾピクロンのなどのZ薬物より優れていると現在考えらえている。さらに、後述するように、依存形成が生じる可能性はα1サブユニットを介して薬理作用を発現する他のGABAA受容体作動性の睡眠薬に比して格段に低いと考えられ、事実多くの臨床試験の結果もこの推測を裏付けている。(薬局 2015:66;2965.より引用)

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2015年11月13日 (金)

CCBによる下肢浮腫への対応

CCBによる下肢浮腫。
この副作用にはしばしば遭遇する。

CCB+ARBで下肢浮腫改善を経験。

CASE 176

女性 80歳 

他科受診:なし  併用薬:なし

定期処方:
Rp1) ニフェジピンCR錠40mg 1錠  分1 朝食後   14日分

患者のコメント:
「今、薬局まで歩いてきて思い出した。足が重いの」

患者の情報:
① 血圧コントロール良好:130/80
② 下肢浮腫発現(実際に触って確認)
③ 薬をたくさん服用することを嫌う

疑義照会:
(内容)ニフェジピンによるものと思われる下肢浮腫を確認。
    ニフェジピンの減量とARBの併用を提案。
(回答)ニフェジピンCR錠20mg 1錠へ減量
    バルサルタン錠40mg 1錠 分1 朝食後 14日分追加

□CASE 176の薬歴
#1 下肢浮腫軽減のための降圧薬併用を受け入れてもらう
  S) 薬局まで歩いてきて思い出した。足が重いの
 O) 下肢浮腫(+)→疑義にて処方変更 CCB減量+ARB追加
 A) 降圧剤の併用を理解してもらう必要がある
 P) 一つの薬を増やしていくと、今回のように副作用の頻度が高まる。
   違う効き方をする薬を併用することで、副作用軽減も期待できる。
 
 
□解説
   降圧剤だけのシンプルな処方の患者。肥満もあり、普段からゆっくり歩く方ではあったのだが、薬局窓口で「足が重いの」と。足を確認すると、下肢浮腫が発現している。目視でもけっこう腫れているが、指で押すとへこんだままになる。ニフェジピンによるものだろうと疑義照会を行う。

 CCB減量では血圧が上がるかもしれない。そこでARBを併用することで、下肢浮腫の発現頻度が減る報告がいくつもあることも併せて提供する。結果、採用となった。

 あとは薬嫌いの患者に受け入れてもらえるように、降圧薬が2剤になった理由を丁寧に説明している。
 
 
□考察
 
CCBによる下肢浮腫なら減量もしくは中止すれば改善する。そこで問題になるのが血圧のコントロールだ。この方は服薬さえ忘れなければコントロール良好なのだが、薬を切らすと160~170まですぐに上がる。おまけに薬嫌い。

 今回の作戦が受け入れてもらえないなら合剤でいくしかない。ひそかにそう考えていた。結果、下肢浮腫は改善し、血圧のコントロールもうまくいっている。ただし、下肢浮腫の改善がCCBの減量によるものだけなのか、ARBの併用もあわせてのものなのかは判然とはしないが…。

 CCBは降圧効果が病態によらず確実でありながら、問題となる副作用をきたすことは少なく使いやすい降圧薬だ。しかし、下肢浮腫にはよく遭遇する。アムロジピンやニフェジピンが高用量使えるようになったことも関係しているのだろう。CCBによる下肢浮腫は用量依存的に増加する。

 CCBによる下肢浮腫のメカニズムとして、次の二つが考えられている。一つは細動脈の拡張に対して細静脈の拡張が伴わない結果、毛細血管圧が上昇するというもの。もう一つはRAA系の亢進。であれば、RA系の併用は理に適っている。

 RA系が使えなかったとしたら? じつは、L/N型CCBのシルニジピンがCCBの中でも、下肢浮腫の発現が少ないという報告がある。その機序として、N型Caチャネル阻害による交感神経の抑制(細動脈だけでなく細静脈も拡張させる)やアルドステロンを含むRAS活性化の抑制の関与が示唆されている(Therapeutic Research vol. 32 no. 5 2011)。

 RA系を使えないときの次善の策として覚えておく。
 

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 さっそく追記!

 CCBにRA系を併用することで浮腫リスクが38%減少(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21295192 )

 なお、「ACE inhibitor seems to be more efficacious than ARB in reducing calcium channel blocker-associated peripheral edema, but head-to-head comparison studies are needed to prove this」とあり、ACE-Iのほうがいいかもしれない。

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2015年11月 6日 (金)

「人間はどうどうめぐりのなかに生きている」

「古今を通じて変わらない価値観と、時代とともに変遷していく人生観をどのように調和させるか、それが人間の生きる姿だ」(P. 4)


 39人の人生を通して、その生き方を探求する。一つだけご紹介。

【イソップが笑うのは、自分を正しく認識できない者】

 古代ギリシアで神託の聖地とされていたデルポイの神殿には「汝自身を知れ!」という言葉が掲げられていた。この言葉こそ、ギリシア人nこの上ない英知を示している。自分自身を正しく認識すること―古代ギリシア人は、それを何より、生き方の根底に据えたのである。(中略)“寓話のソクラテス”といわれるイソップも、この言葉を生き方の指針にしたにちがいない。だからこそ、あの『イソップ物語』が生まれたのである。『イソップ寓話集』とは、自分を知らざる者の“悲喜劇全集”である。おのれを知らなければ、どうして経験を生かすことができようか。

(森本哲郎『生き方の研究』PHP文庫 P. 531-532)
 
 人間が賢くなるのは、経験によるのではなく、経験に対処する能力に応じてである(@バーナード・ショウ)。つまり、経験するだけでは、経験そのものではダメで、経験をどうのように生かすかが問題なわけだ。

 そして経験を生かすために、「汝自身を知れ!」となる。

 しかし、経験を生かすことができない者に、正確な自分の姿がつかめるはずもない。ということは、これはトートロジーの様相を帯びてくることになる。なぜ、経験を生かせないの? 自分を知らないからだ。なぜ、自分を知らないの? 経験を生かせないからだ、と。
 
 
【人間はどうどうめぐりのなかに生きている】

 すなわち、人間はまず経験―赤ん坊が乳を吸うのも経験である―によって自分の意識を持ち始め、ついで、形づくられた自己意識をさらに経験によって修正し、あるいは確認し、あるいは変質させていく。そして、自我認識がふたたび経験による学び方を向上させる、というふうに、自分を知ることと、経験を生かすことは、不即不離の関係を保っているのだ。
 だから、「汝自身を知れ!」というデルポイの箴言と、『イソップ物語』とは、表裏一体をなしているとみていいだろう。イソップが説いたのは、まさしく、おのれの正体をはっきり見定めよ、という忠告であり、同時に、何より経験をしっかりと学べ、という戒めであった。

(森本哲郎『生き方の研究』PHP文庫 P. 534)
 

 なるほど、観念で考えるから、どちらが先か、という問題になる。「自分を知ることと、経験を生かすことは、不即不離の関係」なわけだ。しかし順番の問題が解決しても、具体的にはどうすればよいのか。
 
 失敗する動物たちのリストを参照することができるではないか(人間は成功より失敗から多くを学ぶから)。その中から、どれだけ自分を知ることができるか。他人の経験から、どれだけ学ぶことができるか。経験を生かす知恵が『イソップ物語』にはある。

 
 
39人の人生から


「生き方の探求とは、しょせん、生かされている自分を『命のひま』にしみじみと反省し、『さびしさの極みに堪えて』、この広大は天地に身を寄せる孤独な存在としてのわが身を『つくづくと』思い知ることではなかろうか」生き方の研究(39)


「私が不思議に思うのは、何もかも、すべてを『情報』として扱い、処理してしまうこのような無反省な社会の出現である」生き方の研究(38)


「考えれば考えるほど、“正義”という言葉ぐらい複雑怪奇な概念はない」生き方の研究(37)

「人間が賢くなるのは、経験によるのではなく、経験に対処する能力に応じてである(@バーナード・ショウ)」生き方の研究(36)


「正しいと思われることは多々あるだろう。だが、人間のどんな意見、どんな主張も、けっして絶対的ではありえない。むろん、自分自身の考えもふくめて」生き方の研究(35)


「人間は一ヶ所に住みついてしまうと、つい、安易になり、怠惰になる」生き方の研究(34)


「人間にとって何より大事なのは、教えられ方を自得することだ」生き方の研究(33)


「悟りといふ事は如何なる場合にも平気で生きて居る事であつた(@正岡子規)」生き方の研究(32)


「光が輝きを増せば増すほど、その光がつくりだす影もいっそう深くなる」生き方の研究(31)


「中(庸)というのは、いちばん容易、かつ安易な生き方のように思えるが、…じつに至難な道なのである。だから、ほどほどに人生を終えた人はすくないのだ」生き方の研究(30)


「悲しみが大きく、苦しみが激しければ、それだけに一瞬の安らぎは輝く。束の間のかけがえのないものになる」生き方の研究(29)


「ふだん、私たちは自分の『生き方』について、あまり深く考えない。まして、日本人としての生活様式をほとんど意識することはない。しかし、異文化と接触するとき、それについての反省を、いやおうなく迫られる」生き方の研究(28)

「実力に裏づけられた自信ほど、いさぎよいものはない」生き方の研究(27)


「大切なことは、立派な老人になるということだ。老年とは、あくまで自分が作りあげるものなのである。したがって、青年時代の基盤の上に、その人の老年時代がやってくるということを、ゆめ忘れてはならない」生き方の研究(26)

「作品こそが、偽らざる自分を描き出しているはずだ」生き方の研究(25)


「幸と不幸の距離は、こうでありたいと願う人生と、こうでしかありえない人生とのあいだが、どれほどひらいているか、その差にある、と見てよい。その差を克服することこそが人生の戦いなのであり、それをどのように克服するかが、その人の生涯を決めるのである」生き方の研究(24)


「堅固な城壁は堅固であればあるほど、内部が地獄と化した時には絶望な死の扉になる」生き方の研究(23)


「人間とは生の宣告を受け、しかも判決の内容を少しも知らされていない囚人だ」生き方の研究(22)


「世間がつくりあげる虚像なるものは、しばしば実像をしのぐ」生き方の研究(21)


「この世に『人間』なるものは存在しない。生きつづけてきたのは、男と女である。『人間』とは、男と女とを綜合した抽象概念なのである」生き方の研究(20)


「人間の希望というものは、初めは漠然として大きいものだが、やがてしだいに小さくなり、同時にはっきりとしてくる」生き方の研究(19)


「魂の平安をかき乱すのは、何より過度な欲望、感覚的な快楽だ」生き方の研究(18)


「さても、人の評価ほど当てにならないものはない。毀誉褒貶は、まさしく世の習いである」生き方の研究(17)


「人間は名声のなかでこそ真価が問われる」生き方の研究(16)


「自分でも制御できない衝動は、まちがいなくデーモンの仕業である」生き方の研究(15)


「手段を往々にして目的を見失わせる。たんなる形式に堕して本質を忘れさせる」生き方の研究(14)


「どこでやめるべきかを知っている者が天才である」生き方の研究(13)


「逆境にあってこそ自我は試され、強烈に育ってゆく」生き方の研究(12)


「笑いがあればこそ人の涙はかわくのであり、悲嘆は勇気へと生れ変る。切なさは余裕にとってかわり、悩みは杞憂のように思えてくる」生き方の研究(11)


「才能は時代が呼び出すのである。能力はその時代の社会が要求するのだ」生き方の研究(10)


「目を凝らしていては全体は見えてこない」生き方の研究(9)


「忍耐こそが勇気と胆力を育て、冷静な判断力を養うのである」生き方の研究(8)


「人間の真実はその人の最後の言葉ににじんでいる」生き方の研究(7)


「討論を終らせる最良の方法は冗談である」生き方の研究(6)


「教育の成果とは、教育するほうよりも、むしろ教育される資格にかかっているのだ」生き方の研究(5)


「食うための苦労と、真に生きるための努力、この二者の乖離こそ、人の心をこの上なくさいなむのである」生き方の研究(4)


「迷うということこそ人間の本質だ」生き方の研究(3)


「人間はつねに両極の緊張のなかで生きる」生き方の研究(2)


「人生は使い方を知れば長い」生き方の研究(1)
 

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